同样是局部进展期胃癌，欧洲患者可能先接受三药化疗再手术，中国患者可能先手术再做辅助化疗，究竟哪种做法更好，这个问题的答案在过去二十年里被一项项三期研究反复改写。2026年，一项由多国学者联合完成的长篇综述发表于国际权威期刊自然综述临床肿瘤学，系统复盘了胃食管腺癌围手术期治疗的成败与未来。
这项综述的核心判断是，分期结构决定治疗策略，化疗是地基，放疗退居个案，免疫治疗已经成为新标准的一半，而未来的方向在于分子分层。
东西方的胃癌，正在变成两种病
胃及胃食管结合部腺癌目前是全球第五常见的恶性肿瘤和第五大癌症死亡原因，每年新发近100万例，死亡超过65万例，主要集中在东亚、南美和东欧。
肿瘤的解剖位置也在改变。与幽门螺杆菌相关的远端胃癌发病率下降，而与肥胖、胃食管反流及西方化生活方式相关的食管胃交界部肿瘤在东西方同步上升。50岁前确诊的早发性胃癌也在增多，多为散发性、弥漫型、印戒细胞癌、基因组稳定型，延迟诊断叠加侵袭性的生物学行为，预后更差。
分期结构的差异最直接影响治疗决策。日本依托全国筛查，63%的胃癌在I期确诊，IV期仅占16%。中国I期仅占3.6%，IV期达26.2%。美国36%的胃癌确诊时已有远处转移，英国超过三分之一的食管胃癌确诊即为IV期。早晚期比例不同，先手术还是先化疗、要不要加放疗的答案自然不同，这是理解后文所有试验分歧的前提。
对中国临床的意义是，中国以局部进展期患者为主，围手术期系统治疗的证据空间比日本更大。而食管胃交界部肿瘤占比上升，也让西方主导的围手术期化疗证据越来越适用于中国的近端胃癌。
化疗，从开完刀再化疗到先打硬仗再开刀
结论先行，西方用三药FLOT方案把围手术期化疗推上标准，亚洲则从辅助化疗的深厚积累出发，正被PRODIGY和RESOLVE两项研究推向围手术期。
西方主线是这样的。英国OE02研究确立了新辅助顺铂联合氟尿嘧啶的生存获益，中位总生存16.8个月对13.3个月，5年生存率23.0%对17.1%。MAGIC研究引入围手术期ECF方案，5年总生存36.3%对23.0%。法国FFCD 9703研究用顺铂联合氟尿嘧啶重复了围手术期获益，5年总生存38%对24%。随后OE05研究直接比较新辅助ECX与CF方案，ECX没有任何优势，中位总生存23.4个月对26.1个月，蒽环类就此退出历史舞台。决定性的一步来自FLOT4研究，围手术期FLOT对比ECF或ECX，病理缓解与R0切除率更高，中位总生存50.0个月对35.0个月，风险比0.77。直到2025年，FLOT一直是西方体能良好、可切除胃食管腺癌患者的基准方案。
亚洲主线同样清晰。日本ACTS-GC研究确立了D2术后替吉奥辅助治疗的地位，3年总生存80.1%对70.1%。CLASSIC研究确立了卡培他滨联合奥沙利铂方案的辅助价值，5年总生存78%对69%，但只有77%的患者完成了计划中的8个周期。JACCRO GC-07研究再叠加多西他赛，3年总生存77.7%对71.2%。转折来自两项三期研究。韩国PRODIGY研究显示，新辅助DOS方案联合手术、术后替吉奥优于单纯辅助替吉奥，5年无进展生存60.6%对56.9%，8年55.8%对43.2%，总生存风险比0.72，5年总生存66.8%对63.0%，8年63.0%对55.1%。中国RESOLVE研究显示，围手术期SOX方案较辅助卡培他滨联合奥沙利铂改善无病生存，5年无病生存53.2%对45.8%，5年总生存60.0%对52.1%，辅助SOX同样优于辅助CAPOX，5年总生存61.0%对52.1%。
综述特别强调，即便如此，亚洲的围手术期化疗仍多选择性用于cT4和淋巴结转移的患者，因为早分期加高质量D2手术的底子不同，跨区域外推试验结论需要保持谨慎。
放疗，从一统到退场
结论先行，在高质量手术加优化化疗的前提下，放疗不再带来一致的生存获益，其角色被压缩到解剖困难部位或切缘受累风险的个案决策。
历史坐标是2001年美国INT-0116研究，它确立了术后放化疗的地位，中位总生存35个月对27个月。但该研究不足10%的患者接受了D2淋巴结清扫，获益很可能部分来自手术质量缺陷，而且弥漫型癌几乎无获益。
此后阴性结果接踵而至。CRITICS研究中术后放化疗不优于围手术期化疗，中位总生存43个月对37个月，符合方案分析甚至显示新辅助化疗加术后放化疗更差，5年总生存45.5%对57.9%，风险比1.62，而且放化疗组腹膜复发更多。亚洲的ARTIST与ARTIST-2研究同样未显示辅助放疗获益。TOPGEAR研究在围手术期化疗基础上加新辅助放化疗，病理完全缓解率提高，却不换来生存，中位总生存46个月对49个月。
最有分量的是ESOPEC研究。围手术期FLOT直接对比CROSS方案新辅助放化疗，FLOT组中位总生存66个月对37个月，风险比0.70，优势来自远处复发减少，局部复发两组相当。而CROSS方案自身的长期随访也显示，放化疗组仍有39%发生全身失败，系统性控制不足是放疗方案的硬伤。
对临床的意义是，局部加量打不过全身强化。放疗保留给解剖部位困难、切缘可能受累的个体化情形，由多学科团队逐案决定。
可切除胃食管腺癌东西方关键围手术期试验时间轴，红色标记为阴性结果，图片取自原综述。
免疫治疗，MATTERHORN定音
结论先行，MATTERHORN研究提供了首个确凿的三期证据，抗PD-1或PD-L1联合现代化疗骨架，能让可切除胃和胃食管结合部腺癌的病理与生存终点同步改善。而仅在术后使用免疫辅助的研究全线阴性，时机决定成败。
机制上，新辅助窗口是免疫治疗的天时。原发灶与引流淋巴结完整，T细胞可以在相对免疫健全的微环境中被致敏、扩增，化疗诱发的免疫原性细胞死亡还能释放新抗原。二期研究信号高度一致，不同骨架的新辅助化疗联合免疫检查点抑制剂，将病理完全缓解率从化疗时代的5%至15%提升到19%至27%。PANDA研究中主要病理缓解率70%、病理完全缓解率45%、3年无病生存73%，DANTE研究中FLOT联合阿替利珠单抗使多项病理指标全面改善。
三期的分水岭在两项研究的对照之中。KEYNOTE-585研究留下遗憾，帕博利珠单抗加入含铂双药围手术期方案，病理完全缓解率显著提高，从2.0%升至13.4%，但无事件生存与总生存均未达预设显著性阈值，综述将其归因于设计而非策略的失败，主队列使用的是免疫原性较弱的顺铂双药而非FLOT，而且多次期中分析消耗了统计效能。
MATTERHORN研究则一锤定音。948例可切除II期至IVA期胃和胃食管结合部腺癌患者，接受FLOT联合或不联合度伐利尤单抗治疗，围手术期4加4周期再加维持10周期。24个月无事件生存67.4%对58.5%，风险比0.71。中位随访43个月的最终总生存分析风险比0.78，达到预设阈值，病理完全缓解率19.2%对7.2%。获益与PD-L1表达无关。安全性可控，两组3至4级不良事件相当，手术完成率与R0切除率不受影响。
两组仅在术后使用免疫的研究为时机写下注脚。ATTRACTION-5研究在D2术后给予纳武利尤单抗联合化疗，3年无复发生存68.4%对65.3%。VESTIGE研究中术后纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的无病生存反而更短。没有术前免疫暴露，术后补救为时已晚。
对临床的意义是，在已获批地区，FLOT联合度伐利尤单抗已经成为围手术期的新参考标准。悬而未决的是，辅助免疫需要维持多久，能否按病理完全缓解或ctDNA对辅助阶段做去升级。
MSI-H，当免疫把手术刚需变成选择题
结论先行，对错配修复缺陷或微卫星高度不稳定这一约占可切除胃食管腺癌8%至10%的亚群，术后化疗常常白打，而免疫治疗的强度可能让手术本身变成可选项，目前仍是高度探索性的策略。
CLASSIC研究的事后分析中，MSI-H患者单纯手术5年无病生存已达85.7%，加用卡培他滨联合奥沙利铂没有获益。汇总MAGIC、CLASSIC、ARTIST与ITACA-S个体数据的荟萃分析显示，MSI-H患者不能从围手术期化疗中获益，而MSS或MSI-low患者明确获益。FLOT方案中的多西他赛可以部分绕开这种耐药，DANTE研究中MSI-H肿瘤单用FLOT的病理完全缓解率为27%，联合阿替利珠单抗后升至63%。
更激进的去化疗、去手术探索紧随其后。NEONIPIGA研究用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免新辅助，全程无化疗，接受手术者病理完全缓解率59%，近3年随访中病理完全缓解者无一复发。INFINITY研究用度伐利尤单抗联合替西木单抗，病理完全缓解率60%、主要病理缓解率80%，其非手术队列中76%获得临床完全缓解并进入非手术管理，12个月无进展生存93.8%、总生存100%。但T4肿瘤的病理完全缓解率骤降至17%，因此T4被排除在非手术策略之外。
ctDNA在这一场景中扮演守门人。诱导免疫治疗后ctDNA持续清除的患者未见疾病复发，成为风险分层与监测的核心工具。综述强调，免手术需要影像、内镜、病理与分子的整合评估框架，并且需要权衡免疫药物的费用与长期毒性。
已确立与探索中的个体化围手术期治疗路径，错配修复缺陷或微卫星高度不稳定人群走双免疫，其余人群走围手术期免疫化疗，术后按肿瘤退缩分级与ctDNA分层升降级，图片取自原综述。
肿瘤生物学，为什么同一个病答案不同
结论先行，胃食管腺癌不是单一疾病，分子亚型、肿瘤微环境与转移路径的差异决定了治疗反应的分野，也是分层治疗的生物学基础。
基因组层面，胃癌可以分为四种分子亚型，分别是EB病毒相关型、MSI-H型、基因组稳定型与染色体不稳定型。食管腺癌的分子图谱则更接近胃癌的染色体不稳定亚型。这些亚型直接预测治疗反应，最典型的就是MSI-H对免疫治疗的高度敏感。
微环境层面，与免疫治疗耐药相关的特征包括白细胞介素6、肿瘤坏死因子、转化生长因子β等抑制性细胞因子，以及调节性T细胞与M2型巨噬细胞的高密度浸润。MSI-H肿瘤则相反，常伴丰富的CD8阳性T细胞浸润与高水平PD-1及PD-L1。
转移路径层面，腹膜转移预后最差。空间多组学研究显示，腹膜转移灶由ELF3、CDH1、PIGR等突变驱动，并伴随独特的基质浸润与M2巨噬细胞富集微环境。围绕腹膜冲洗液细胞学的争议也有了初步答案，837例多中心回顾队列显示，校正分期后阳性细胞学并不影响生存，而五项研究的合并分析显示，细胞学由阳转阴是良好的预后特征。
对临床的意义是，分期相同的两位患者，可能因分子亚型与微环境不同而需要完全不同的围手术期策略，这正是上一节MSI-H故事的生物学注脚。
HER2靶向，从晚期标准到围手术期的谨慎移植
约15%至20%的胃和胃食管结合部腺癌存在HER2扩增或过表达。晚期一线治疗中，ToGA研究确立了曲妥珠单抗的地位，KEYNOTE-811研究再叠加帕博利珠单抗，客观缓解率72.6%对60.1%，中位总生存20.1个月对15.7个月。抗体偶联药物T-DXd在经治人群中显示出总生存优势。这些为围手术期探索提供了弹药。
围手术期数据逐步累积。HerFLOT研究联合曲妥珠单抗，病理完全缓解率21.4%。PETRARCA研究联合曲妥珠单抗与帕妥珠单抗，病理完全缓解率35%对12%，但3级以上腹泻41%对5%，毒性明显放大。EORTC INNOVATION研究证实加用曲妥珠单抗改善主要病理缓解率，再加帕妥珠单抗没有额外获益。中国的随机二期研究中，阿替利珠单抗联合曲妥珠单抗与CAPOX方案的病理完全缓解率38.1%对14.3%。2025年公布的PHERFLOT研究病理完全缓解率达到48.4%，在HER2强阳性、PD-L1高表达与错配修复缺陷人群中分别为52.0%、63.6%与100%，但样本量小，只有探索价值。
反向数据同样重要。EPOC2003研究中T-DXd新辅助单药的主要病理缓解率仅14.8%、病理完全缓解率3.7%，在治愈目标下，抗体偶联药物目前不能替代细胞毒骨架，其他靶向药物的联合方案也因为毒性限制与无效被放弃。综述的判断明确，围手术期的优先级仍是最大强度的细胞毒治疗，靶向药的整合位置有待定义。
晚期与寡转移，手术的位置在哪里
结论先行，REGATTA与RENAISSANCE两项三期研究均未能证明加做手术改善生存，手术只能作为全身治疗持久控制下的巩固手段，并且需要多学科团队在前瞻性方案内筛选。
REGATTA研究纳入175例单一不可治愈因素的患者，先行胃切除联合替吉奥与顺铂对比单纯化疗，中位总生存14.3个月对16.6个月，该人群70%为腹膜转移，先手术后化疗者3至4级不良事件更多。其后的RENAISSANCE研究将无进展者随机分配至手术加FLOT或单纯FLOT，中位总生存23.6个月对18.5个月，只有孤立腹膜后淋巴结亚组显示信号，但交叉与未完成方案比例高，限制了解读。
腹膜路径同样坎坷。GASTRIPEC-I研究中细胞减灭联合腹腔热灌注化疗不改善总生存，只延长无进展生存。中国一项T4a术后辅助腹腔热灌注化疗研究减少了腹膜复发并改善无病生存，但总生存无差异。共识给出了操作性定义，并要求先全身治疗、再评估、再决定局部巩固的顺序。
再次印证，决定结局的是疾病生物学与患者选择，而不是手术本身。
ctDNA，围手术期决策的新罗盘
结论先行，术后循环肿瘤DNA阳性是目前最强的复发预后因子之一，复发风险比普遍大于5，而且比影像学检查提前数月。
PLAGAST前瞻研究给出了纵向画像，治疗前69.6%阳性，新辅助期间降至51.2%，术前降至26.8%，术后为20%。新辅助期间阳性者无复发生存风险比6.17，术后阳性者12.94，三个时点持续阳性者风险最高。新辅助期间的ctDNA清除与更深的病理缓解、更好的生存相关。
两大现实约束必须正视。其一，20%至30%最终复发的患者ctDNA始终阴性，腹膜为主复发的病灶ctDNA脱落少是主因，甲基化等肿瘤未知方法与腹膜灌洗液等样本是补充方向。其二，病理完全缓解的患者也会复发，术后微小残留病灶阳性者复发风险显著升高。
行动框架正在成型。微小残留病灶阳性时重新使用原方案大概率无效，更合理的是切换机制不同的药物。去升级同样需要前瞻验证，结直肠癌DYNAMIC-III研究中ctDNA指导的升级与去升级均未改善结局，胃癌领域不能想当然。
写在最后，五条带走的话
第一，分期结构决定策略，中国以局部进展期为主，围手术期系统治疗的证据空间最大。
第二，化疗是地基，西方FLOT与亚洲围手术期SOX或DOS本质一致，先把全身治疗做足，再靠高质量手术收官。
第三，放疗退居个案，ESOPEC与TOPGEAR之后，局部加量无法替代全身强化。
第四，免疫已经成为新标准的一半，FLOT联合度伐利尤单抗改变实践，但获益依赖术前暴露，与PD-L1表达无关，辅助时长未定。
第五，未来在分子分层，MSI-H走向免手术探索，ctDNA指导升降级，HER2与CLDN18.2靶向待整合，围手术期治疗正从方案时代进入分层时代。
给患者与家属的话
若家人面临胃癌手术决策，值得与主治医生确认三件事，病理与分子检测是否包含错配修复与微卫星状态、HER2与PD-L1状态，是否适合围手术期化疗或化疗联合免疫方案，是否有合适的临床试验机会。
本文为胃食管腺癌围手术期治疗领域的专业综述，内容综合整理自2026年发表于自然综述临床肿瘤学的长篇综述，全部数据与图表均取自原文，具体治疗请以多学科会诊意见为准。
